Članak Janoša Terzića i njegova tima o otkrićima vezanima za nastanak i liječenje raka mokraćnog mjehura objavio je najprestižniji znanstveni časopis na svijetu, britanski ‘Nature’, ali to nije poboljšalo status splitskog Laboratorija za istraživanje raka

Nedavno je najprestižniji svjetski znanstveni časopis, britanski Nature, objavio članak profesora Janoša Terzića i njegova tima o otkrićima vezanim uz nastanak i liječenje raka mokraćnog mjehura. Profesor Terzić je liječnik, znanstvenik, osnivač i voditelj Laboratorija za istraživanje raka na Katedri za imunologiju i medicinsku genetiku Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Splitu. Znanstveno otkriće njegova tima o nastanku i uzrocima raka mjehura doista je odjeknulo u znanstvenom svijetu. Ali to nije dovelo ni do poboljšanja statusa niti opremljenosti splitskog Laboratorija, još manje do poticanja znanstvenog tima profesora Terzića prema kliničkim istraživanjima koja bi potvrdila vrijednost njihova velikog otkrića.

„Za razliku od nekih drugih situacija, sad je zavladao potpuni muk iz svih hrvatskih institucija koje vode brigu o znanosti. Nitko se nije oglasio s pitanjem može li nam se kako pomoći da budemo još bolji. Istina, to me je razočaralo, ali sam zajedničkom motivacijom i visokim entuzijazmom svog tima uspio to prebroditi. Mi nastavljamo istraživati neke vrlo zanimljive fenomene koje smo uočili”, istaknuo je profesor Terzić u razgovoru za Nacional, svjestan da su “naši aduti talent i znanje, a konkurentski laboratoriji po svijetu raspolažu najboljom opremom”. No jedan njegov javni istup u kojem je upozorio da više neće imati tko nastaviti istraživanja, izazvao je zabrinutost oko nastavka rada Laboratorija za istraživanje raka na splitskom Medicinskom fakultetu. Zato smo zamolili profesora Terzića da nam objasni do kojih je to novih otkrića o nastanku tumora mokraćnog mjehura došao njegov tim i što je s mogućnosti da se negdje u svijetu provedu klinička testiranja njihovih otkrića.

“Klinička istraživanja mogli bismo i mi provoditi u svom Laboratoriju, ali nemamo svega nekoliko ljudi koliko bi bilo potrebno za provođenje laboratorijskih mjerenja potencijala stolice i urina u aktivaciji prokarcinogenog BBN-a”, kazao je profesor Terzić. To je, čini se, još jedno bolno upozorenje da se u Hrvatskoj ne vodi dovoljno računa o vlastitim znanstvenim potencijalima i doprinosima te nekad i minimalnim kadrovskim ulaganjima.

NACIONAL: Zašto je baš časopis Nature objavio važno otkriće koje ste prezentirali sa svojim timom iz Laboratorija za istraživanje raka?

Časopis Nature jedan je od najboljih znanstvenih časopisa i svi znanstvenici svijeta žele u njemu objaviti svoja otkrića. Svakom znanstveniku, od početnika do nobelovca, želja je imati veliko otkriće i objaviti ga u Natureu. Uz Nature, među najbolje časopise spadaju Science i Cell. Najveći broj znanstvenih otkrića koja su dovela do Nobelove nagrade, objavljen je upravo u tim časopisima. Oni su iznimno strogi u odabiru radova koje objavljuju, odnosno, ogromnu većinu radova koje zaprime odbiju bez dodatnog vrednovanja. Ali vam objava radova u njima osigurava profesorsku poziciju na Harvardu, dok vam tisuću članaka u lošijim časopisima neće to omogućiti. Nature je naš rad objavio vjerojatno zato što im je bio zanimljiv te sadrži važno otkriće koje ima veliki potencijal za kliničku primjenu. Kada rad pošaljemo u te časopise na objavljivanje, konkurencija su nam najbolje grupe na svijetu s najboljom opremom dok su naši glavni aduti talent i znanje.

NACIONAL: Što ste zapravo otkrili proučavajući načine nastanka zloćudnog tumora mokraćnog mjehura?

Moji suradnici i ja već desetak godina proučavamo rak mokraćnog mjehura, desetog po učestalosti. Odlučio sam proučavati te tumore jer nisu česti, poput raka dojki, pluća, prostate i debelog crijeva. Procijenio sam da nije tako velika konkurencija i da ćemo raditi “u miru” kakav je potreban za dulja istraživanja, primjerenija našim okolnostima. I bio sam u pravu. Istraživali smo utjecaj mikroorganizama na te tumore iz više razloga. Prvi je taj što je odnedavna moguće identificirati mikroorganizme analizirajući njihove gene, njihov DNA. Naprimjer, prikupite urin, iz njega izolirate DNA, a iz DNA saznate koje su sve bakterije, virusi i gljivice prisutni u tom urinu. Sljedeći razlog je taj što je mjehur kroz mokraćnu cijev povezan s vanjskim svijetom i tako dostupan mikroorganizmima okoliša te što je nekoliko mikroba povezano s nastankom i liječenjem tumora mjehura. Kada smo korištenjem antibiotika uništili većinu bakterija kod miševa, ujedno smo spriječili nastanak raka mjehura. To je bilo ključno otkriće koje nam je donijelo veliko uzbuđenje. Drugim riječima, imali smo sredstvo (antibiotike) kojima možemo spriječiti razvoj raka mokraćnog mjehura. Doduše, u miševima, ali na miševima su pronađeni mnogi lijekovi koji danas spašavaju ljudske živote. Istraživanja je provodila dr. sc. Blanka Milić Roje koja se u projekt uključila kao doktorandica.

NACIONAL: Opišite nam kako bakterije iz crijeva pretvaraju nitrozaminski spoj u još jednu opasniju kemikaliju i s kakvim posljedicama?

Nakon početnog otkrića pitali smo se kako antibiotici sprječavaju rak. Bilo je više teorijskih mogućnosti. Naprimjer, antibiotici potiču umiranje tumorskih stanica, sprječavaju njihovo umnožavanje, onemogućavaju dopremu krvi u tumor itd. Jedna od pretpostavki je bila i da se bakterije nitrozamini, koje miševi uzimaju, pretvaraju u još opasniju kemikaliju koja im uzrokuje rak. Da bismo to dokazali, uzeli smo sadržaj crijeva (stolicu) miševa na antibioticima, stolicu miševa bez antibiotika te smo jednu stolicu bez antibiotika sterilizirali u autoklavu kako bismo ubili sve bakterije. Potom smo te uzorke pomiješali s nitrozaminom BBN i u posudici ostavili preko noći. Nadali smo se da to nije još jedan pokus bez pozitivnih rezultata u nizu. Kada smo vidjeli da samo sadržaj crijeva u kojemu bakterije nisu ubijene antibioticima ili autoklaviranjem stvaraju opasni karcinogen, bili smo oduševljeni. Ta mi je slika, možda je bolje reći video, još u živom sjećanju. Tad sam znao da imamo veliko otkriće.

Evo i objašnjenja za biokemičare i najtočnijeg odgovora na vaš upit: nitrozamin BBN bakterije b-oksidacijom pretvaraju u karcinogeni BCPN. Potom se BCPN nakuplja u tkivu mokraćnog mjehura, gdje vjerojatno uzrokuje oštećenje DNA i dovodi do razvoja raka.

Janoš Terzić osnivač je i voditelj splitskog Laboratorija za istraživanje raka. FOTO: Ivana Ivanovic/PIXSELL

NACIONAL: Što može uzrokovati rak mokraćnog mjehura, posebno infekcije parazitima?

Pušenje je rizični čimbenik kojemu smo najčešće izloženi. To treba promatrati kroz prizmu porasta broja pušača u našoj zemlji. Uz pušenje, rizično je izlaganje kemikalijama koje se zovu aromatski amini, a koriste se u industriji boja i proizvodnji gume. Slične učinke može imati i arsen u vodi za piće. Treba znati da je visoka životna dob jedan od glavnih rizičnih čimbenika za skoro sve malignome, pa tako i rak mokraćnog mjehura. Zanimljivo je da parazit Schistosoma haematobium, prisutan u nekim regijama Bliskog istoka i sjeverne Afrike, infekcijom može uzrokovati rak mjehura. Dok se bakterija Bacillus Calmette Guerin (BCG) uspješno koristi za liječenje tih tumora. Ali točan mehanizam njihovih štetnih i ljekovitih učinaka nije poznat.

NACIONAL: Jesu li u međuvremenu studije drugih laboratorija ili timova potvrdile ima li ovo otkriće translacijsku primjenu? Može li takva istraživanja potvrditi Laboratorij za istraživanje raka kojemu ste osnivač i voditelj?

Za sada nema istraživanja koje bi potvrdilo kliničku važnost našeg otkrića. Treba znati da smo svoj rad objavili nedavno, a za organiziranje i provođenje ozbiljne kliničke studije treba vremena i ozbiljnog rada. U takvim bi studijama trebalo utvrditi kako je učestalost raka mjehura veća u osoba čije bakterije crijeva učinkovitije aktiviraju nitrozamine u opasne karcinogene. Takva bismo istraživanja i mi mogli provoditi. Možda smo i najkompetentniji za taj posao, jer ipak je to naše otkriće. S kolegama kliničarima lako bismo napravili probir osoba koje bismo uključili u studiju, ali nemamo osobu ili dvije koje bi mjerile potencijal stolice i/ili urina u aktivaciji prokarcinogenog BBN-a. Ali još nema inicijativa u tome pravcu.

NACIONAL: Što ste sve istraživali u početku ovog istraživanja i do kakvih ste saznanja došli?

Budući da sam doktor medicine, zanima me istraživanje medicinskih tema ili medicinski kontekst onoga što radimo. Tako smo svojevremeno napravili usporedbu bakterijskog sastava urina osoba s rakom mjehura i onih koje nemaju tu bolest. Tu smo studiju objavili prije šest godina, a dosad je citirana više od 180 puta, što znači da je privukla dosta pažnje drugih znanstvenika. U studiji nastaloj u suradnji s profesoricom Viljemkom Bučević Popović, pokazali smo da je u urinu osoba koje su bolovale od raka mjehura, često prisutna bakterija Fusobacterium nucleatum, koja se redovito povezuje s rakom debelog crijeva, a koja možda ima ulogu i u nastanku raka mokraćnog mjehura. U suradnji s profesoricom Jelenom Korać Prlić pokazali smo da inhibicija proteina Stat3 znatno reducira pojavnost tumora. Po mojoj procjeni to bi otkriće trebalo ići u prvu fazu kliničkih testiranja. U suradnji s doktoricom znanosti Marijom Bošković pokazali smo da se događaju karakteristične metilacijske promjene na DNA prije nego što tumori postanu invazivni. Neka naša istraživanja (suradnja s dr. med. Tonom Bobanom i prof. dr. Marijanom Šitumom) daju naslutiti koji će pacijenti pozitivno odgovoriti na terapiju BCG-om. Čini mi se da smo kroz godine postigli niz zanimljivih otkrića. Treba istaknuti da je naša istraživanja financirala Hrvatska zaklada za znanost.

NACIONAL: Kako je došlo do vaše suradnje s European Molecular Biology Laboratory (EMBL) iz Heidelberga?

Kolegu doktora znanosti Michaela Zimmermanna iz EMBL-a kontaktirali smo na konferenciji o mikrobioti koja se održavala u Heidelbergu 2019. godine. Doktorica znanosti Blanka Milić Roje i ja došli smo na konferenciju s ciljem da uspostavimo suradnju s nekim tko nam može omogućiti analize koje nemamo u Splitu. Ali i s nekim tko je vrhunski stručnjak u tom području. Imali smo u planu ponuditi suradnju kolegi s Weizmannova instituta, ali smo se predomislili. Blanka i ja znali smo da smanjenje broja bakterija u crijevima gotovo potpuno sprječava razvoj raka crijeva. Znali smo i da bakterije pretvaraju BBN u karcinogeni BCPN. Znali smo i imena nekoliko bakterija koje mogu napraviti tu konverziju. Ukratko, znali smo da imamo važno otkriće, ali da nam za vrhunsku priču trebaju dodatne analize i ekspertize. Imali smo dogovor da Michaelu kažemo sve svoje rezultate u nadi da će prihvatiti suradnju, ali isto tako da ćemo žurno objaviti rezultate ako odbije surađivati. Michaelu su se jako svidjeli naši rezultati, ubrzo je došao u Split gdje smo dogovorili detalje suradnje od koje smo svi imali koristi. U istraživanju su sudjelovali mnogi dragi prijatelji i kolege iz splitskog KBC-a, Zavoda za javno zdravlje, Prirodoslovno-matematičkog fakulteta te dvije diplomirane studentice. Svima velika hvala.

NACIONAL: Do kojih ste saznanja došli provedbom temeljnih biomedicinskih istraživanja zloćudnih tumora debelog crijeva, jetre i mokraćnog mjehura, radeći na uglednim američkim i europskim sveučilištima i institutima?

Proučavajući rak debelog crijeva na University of California San Diego, saznao sam da upala doprinosi razvoju tih tumora. Mi smo proučavali tzv. interleukin-6. To je otkriće do danas citirano više od 1800 puta, što je najcitiraniji rad u povijesti splitskog sveučilišta ako se izostave radovi s više stotina ili tisuća autora. Gen povezan s rakom jetre objavili smo u časopisu Nature Genetics. To je i do danas jedini gen koji se zna da može uzrokovati rak jetre, ali i ubrzano starenje. To je bila krasna suradnja s našim dugogodišnjim suradnikom i prijateljem akademikom Ivanom Đikićem. U otkriću su sudjelovala još dva znanstvenika hrvatskog porijekla Davor Lessel i Kristijan Ramadan, danas ugledni profesori u Njemačkoj i na Oxfordu. To je još jedna divna priča. Ulogu tog gena raka jetre još proučavamo s dr. sc. Marijom Bošković. Rad imamo u pripremi, a nadamo ga se objaviti u uglednom časopisu.

NACIONAL: Svi vaši istupi dosad odisali su velikim entuzijazmom, no zadnji vaš javni istup izazvao je zabrinutost. Što se dogodilo da ste ustvrdili kako više nema tko nastaviti istraživanje?

Optimističan sam i uvijek nađem rješenje za probleme na koje naiđem. Nakon rada koji smo objavili u najboljem znanstvenom časopisu Nature, a sve ključno smo napravili u Splitu, očekivao sam da će me kontaktirati netko iz institucija koje vode brigu o znanosti u našoj domovini i pitati mogu li nekako pomoći. To se nije dogodilo. Za usporedbu, kada sam objavio spomenuti rad o raku debelog crijeva, kao nagradu iz Ministarstva su nam poslali 200.000 kuna za nastavak rada. Iako sam taj rad najvećim dijelom napravio u Americi. A sada muk iako je sve ključno napravljeno u Splitu, što me je razočaralo. Ali i to sam prebolio. I veselim se novim rezultatima koje trenutačno stvaram s doktorandicom Nives Matković i studenticom s Imperial College iz Londona Kristijanom Popović. Dragi suradnici i zanimljiva znanost liječe sve.

NACIONAL: Postoji li mogućnost ili vjerojatnost da će se klinička testiranja toga što ste otkrili u Splitu prepustiti nekom drugom? Može li otkriće novog načina nastanka tumora dovesti do efikasnijeg liječenja tumora mokraćnog mjehura?

Kada objavite rezultate, oni su dostupni cijelom svijetu. Nadam da neka znanstvena grupa istražuje klinički značaj našeg otkrića jer bi to moglo biti od izravne medicinske koristi. Naprimjer, ako se pokaže da je potencijal bakterija za aktivaciju prokarcinogenih nitrozamina povezan s tumorima, onda se mogu napraviti dvije stvari. Prvo, testirati nečije bakterije i utvrditi povećani rizik pa se bolje čuvati i odlaziti na redovite kontrole. I drugo, može se pokušati promijeniti sastav bakterija crijeva s ciljem smanjivanja rizika za razvoj tumora. Mi nastavljamo istraživati neke vrlo zanimljive fenomene koje smo uočili u dosadašnjem radu, a za klinička istraživanja nemamo ljudi koji bi radili laboratorijska mjerenja.

NACIONAL: Što vam u Laboratoriju trenutačno nedostaje da slobodno možete nastaviti s istraživanjem zloćudnih tumora i načina njihova liječenja? Što će učiniti Sveučilište u Splitu i hrvatski znanstveni sustav da se izbjegnu prepuštanje ili prekid istraživanja u vašem Laboratoriju?

Mi nastavljamo s radom kao i do sada, prijavljujemo se za projekte kroz koje ćemo financirati nastavak rada, provodimo istraživanja… U laboratoriju imamo osnovnu opremu, ali ništa moderno i sofisticirano. Nova bi nam oprema omogućila nove znanstvene iskorake i ubrzala nova otkrića. Mislim da bi se problemi u našem znanstvenom sustavu riješili ako bi se podrška u opremi i financijama pružala prema zapadnim standardima znanstvene izvrsnosti. Time bi se podržavali najbolji, što je dobro samo po sebi. Svi drugi bi nastojali biti jednako dobri, što bi dodatno poguralo sustav da bude uspješniji. Ali ja nisam odustao od znanosti u Splitu ni 1993. godine, kada nije bilo ničega na mjestu današnjeg Laboratorija, pa neću ni danas kada su uvjeti neusporedivo bolji.

NACIONAL: Zašto vas uspoređuju s Lukom Modrićem?

Budući da obožavam igrati i gledati nogomet, jako me je razveselila usporedba s Lukom Modrićem. Rastao sam u prekrasnom selu Svinišću u Dalmatinskoj zagori. U mom je selu, prema DNA analizi, pronađen najstariji trs Zinfandela, vrlo cijenjena sorta grožđa koje zovemo „pripridrag“. Guštao sam u zelenilu i Cetini, u igri s prijateljima i druženju s domaćim životinjama. Meni je i danas najdraža životinja kozlić. Svatko tko je uživo vidio malenog kozlića, njegovo lipo lice i krupne oči, repić koji se brzo vrti dok sisa, te čuo njegov meket, zna o čemu govorim. Uvijek smo radili, bilo oko “blaga”, kako smo zvali životinje koje smo imali, ili u polju. Bio sam okružen velikom ljubavlju svojih divnih roditelja, brata, bake, rodbine i susjeda. Svi su nas čuvali i odgajali, a vijest o dječjem nestašluku došla bi kući prije nas. Za školskoga odmora rastrčali bismo se po brdima i igrali, sve do poziva “U razred!” Nakon vjeronauka bio je obavezan nogomet. To je bilo prekrasno doba. Pokretač i inspiracija za cijeli život. Ta sličnost u životnim pričama, djetinjstvu, odrastanju na selu i igri s kozlićima, usporedba između talenta i upornosti jednog nogometaša i jednog znanstvenika, potaknula je usporedbe s Lukom Modrićem.