Josefina je upoznala šest godina mlađeg generala Napoleona 1795. godine i njihova romansa je započela. Zanimljivo da je sastanak organizirao njen prethodni ljubavnik, za kog se smatralo da se na taj način želio otarasiti rastrošne Jozefine.

U siječnju 1796. Napoleon je zaprosio Jozefinu i vjenčali su se 10. ožujka a Napoleon je posvojio Jozefininu djecu. Samo dva dana nakon vjenčanja, Napoleon je napustio Francusku i otišao s vojskom u Italiji, ali je održavao kontakt s Jozefinom preko niza romantičnih pisama koja su sačuvana do danas.

Godine 1804. Napoleon se proglasio francuskim carem i Jozefina je postala carica, a njezina djeca iz prvog braka dobila su odgovarajuće titule. Carski brak bio je snažno uzdrman kad je Jozefina saznala za Napoleonovu aferu s njezinom dvorskom damom. Posredovanjem Jozefinine kćeri, Napoleon i Jozefina su se pomirili i nastavili živjeti zajedno.

No, kad je postalo jasno da Jozefina neće Napoleonu roditi sina i nasljednika, kog je trebao kao osnivač nove dinastije, Jozefina je pristala na razvod kako bi omogućila Napoleonu da se oženi mlađom ženom koja bi mu mogla roditi nasljednika.

Napoleon i Jozefina razveli su se 10. siječnja 1810., a 11. ožujka Napoleon se oženio Marijom Ludovikom Austrijskom. Ona mu je rodila sina Napoleona II.

Nakon razvoda Jozefina je živjela u vlastitom zamku u Parizu i bavila se hortikulturom. Ostala je u dobrim odnosima s Napoleonom, pa se smatra da je jedino što je ikad stalo između njih bila njezina neplodnost. Umrla je u proljeće 1814. godine.