Ako se prikupi milijun eura, u Hrvatskoj će se za godinu dana početi proizvoditi stanična imunoterapija poznata kao CAR-T terapija, revolucionarna metoda liječenja djece i odraslih pacijenata s B staničnim leukemijama i limfomima koji su razvili rezistenciju na druge oblike liječenja. Domaća proizvodnja ne bi samo smanjila čekanje pacijenata sa sadašnjih pet tjedana na šest do sedam dana, već bi drastično smanjila i cijenu terapije. Umjesto sadašnjih oko 400.000 dolara stajala bi 90.000 dolara, što bi, naravno, omogućilo dostupnost dragocjene terapije većem broju pacijenata. Stoga Zaklada Zora 22. veljače organizira Konferenciju o imunološkom liječenju raka te je pokrenula proces prikupljanja milijun eura potrebnih za početak proizvodnje CAR-T terapije. Nacional je razgovarao s liječnicima koji stoje iza tog projekta uvođenja staničnih imunoterapija tumora u Republici Hrvatskoj.

Docentica Marija Zekušić, voditeljica Banke tkiva i stanica KBC-a Sestara milosrdnica, zadužena je za Laboratorij za tkivno inženjerstvo u kojem će se proizvoditi imunoterapija. Kako kaže, taj laboratorij dio je Banke tkiva i stanica pri Zavodu za transfuzijsku i regenerativnu medicinu KBC-a Sestara milosrdnica:

„U ovom suvremenom prostoru provode se obrada tkiva i uzgoj stanica namijenjenih za kliničku primjenu, uključujući lijekove za napredne terapije (engl. Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP). Laboratorij je dizajniran tako da osigurava izuzetno čiste i kontrolirane uvjete rada kako bi se postigli najviši standardi sterilnosti i kvalitete. Sve je usklađeno s međunarodnim standardom ISO 14644-3, koji jamči visoku razinu čistoće zraka u laboratorijima. Rad u čistim prostorima zahtijeva stroge higijenske mjere i posebnu zaštitnu opremu kako bi se spriječilo bilo kakvo onečišćenje.“

U Laboratoriju za tkivno inženjerstvo provodi se obrada različitih vrsta stanica i tkiva koje se koriste u medicinskim terapijama i regenerativnoj medicini, o čemu je Marija Zekušić rekla:

„Prema planu, ako svi sudionici procesa ispune svoje obveze u predviđenim rokovima, očekujemo da bi prvi CAR-T pripravci bili spremni za primjenu u liječenju pacijenata devet do 12 mjeseci od osiguranja dovoljnih sredstava za početak nabave opreme. Sretna sam što upravo mi u Hrvatskoj imamo priliku provesti validaciju i uvesti proizvodnju CAR-T pripravaka. Cilj je posebnom metodom izolirati bolesnikove T-stanice, koje će se zatim genetski modificirati u laboratoriju kako bi na svojoj površini proizvele proteine poznate kao kimerički antigenski receptori (CAR). Ti receptori omogućuju T-stanicama da prepoznaju i vežu se na specifične proteine, odnosno antigene, prisutne na površini malignih stanica. Nakon genetske modifikacije CAR-T stanice umnožavaju se u kulturi tkiva u laboratoriju u milijune stanica te se putem infuzije vraćaju u bolesnikov organizam.“

Profesor Mladen Merćep, voditelj Zaklade Zora, pojasnio je da je to neprofitna organizacija osnovana 2022. godine s ciljem unaprjeđenja liječenja tumora kod djece i odraslih putem staničnih imunoterapija. U suradnji s kliničkim i istraživačkim ustanovama Zaklada je pokrenula projekt „Uvođenje stanične imunoterapije tumora u Republici Hrvatskoj“, s planom uvođenja četiriju oblika imunoterapije: CAR-T limfocita, tumor-infiltrirajućih limfocita (TIL), tumorskih cjepiva te onkolitičkih virusa.

„CAR-T pripravci su dramatično poboljšali liječenje B staničnih leukemija i limfoma te multiplog mijeloma. Nažalost, cijena od oko 400.000 dolara po pripravku sprječava njihovu širu dostupnost zdravstvenim sustavima kao što je hrvatski. U suradnji s tvrtkom Caring Cross i našim vodećim kliničkim centrima, cijenu tih pripravaka možemo dramatično smanjiti i omogućiti njihovu brzu proizvodnju za svakog pacijenta. Cilj ovog projekta i smisao osnivanja i djelovanja Zaklade je osiguranje dostupnosti ovih inovativnih oblika liječenja svim pacijentima kojima su potrebne i indicirane, pružajući im novu priliku za život. Budući da se radi o novim oblicima liječenja, čak ni među stručnom javnošću ne postoji široko rasprostranjeno znanje o proizvodnji, kontroli kvalitete i reguliranju korištenja ovih pripravaka, kao ni o nadoknadi troškova proizvodnje i liječenja, čak i prije nego što ih odobre regulatorna tijela poput Europske agencije za lijekove (EMA) i Američke agencije za hranu i lijekove (FDA)“, objasnio je Mladen Merćep.

Marija Zekušić, voditeljica laboratorija u kojem će se proizvoditi imunoterapija, i Mladen Merćep iz Zaklade Zora. FOTO: Saša Zinaja/NFOTO

Napomenuo je da se često pogrešno pretpostavlja, analogno razvoju klasičnih lijekova, da su za odobrenje potrebna ispitivanja na velikom broju pacijenata. No zbog iznimne učinkovitosti CAR-T terapija, stvarni broj ispitanika potreban za regulatorno odobrenje znatno je manji.

„CAR-T terapije često pokazuju izvanredne rezultate već u ranoj fazi kliničkih ispitivanja. U fazi I ispitivanja, do 90 posto pacijenata može postići potpunu remisiju bolesti, što omogućuje regulatornim tijelima razmatranje ubrzanog odobrenja. Španjolska agencija za lijekove već je primijenila taj pristup, odobrivši korištenje CAR-T pripravaka razvijenih u Hospital Clínic de Barcelona prije nego što su dobili odobrenje EMA-e, čime su smanjeni troškovi i povećana dostupnost terapija unutar javnog sustava.

Na prvoj konferenciji koju organiziramo 22. veljače, uz prisustvo Ministarstva zdravstva i Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje, analizirat ćemo kako različite zemlje, poput SAD-a, Španjolske, Nizozemske, Njemačke, Austrije, Slovenije i Grčke, pristupaju financiranju i dostupnosti CAR-T terapija.

Ne postoje znanstveni ni racionalni razlozi da, koristeći najbolje prakse iz ovih zemalja, većinom članica Europske unije, i Hrvatska ne omogući brzo i učinkovito korištenje tih terapija. Time bismo ostvarili dva ključna cilja: znatno poboljšali ishode liječenja pacijenata i dramatično smanjili troškove terapije, koji bi mogli biti čak i niži od standardnih oblika kemoterapije, te time pridonijeli održivosti zdravstvenog sustava u cjelini. Kasnije ćemo sličan pristup poboljšanju liječenja i smanjenju troškova primijeniti i na niz drugih bolesti“, rekao je Merćep.

Igor Aurer sa Zavoda za hematologiju Klinike za unutarnje bolesti KBC-a Zagreb. FOTO: Privatna arhiva

Dodao je da se sada u Hrvatskoj CAR-T pripravkom godišnje liječi desetak ljudi. Prema izračunima rezistencije različitih oblika B staničnih leukemija i limfoma na postojeće oblike terapije, stvarna potreba je veća te bi nam trebalo između 50 i 100 pripravaka godišnje.

„Ako se ostvare naša predviđanja o učinkovitosti liječenja novog oblika CAR-T, stvarne potrebe povećat će se nekoliko puta. Izvrsno je da u Laboratoriju za tkivno inženjerstvo možemo započeti proces validacije i proizvodnje CAR-T pripravaka. Međutim, taj prostor je malen te ćemo ga dijeliti s proizvodnjom postojećih ATMP-a koji se proizvode u ovom laboratoriju. Stoga ćemo moći zadovoljiti inicijalnu potrebu, ali vrlo brzo nakon uspješnog uvođenja lokalne proizvodnje učinkovitog CAR-T pripravka morat ćemo izgraditi novo proizvodno mjesto“, istaknuo je Merćep.

Kad je riječ o troškovima, oni će se zaista – ako bi proizvodnja započela u Hrvatskoj – višestruko smanjiti. Kako kaže Merćep, bilo bi logično da HZZO plaća liječenje novim CAR-T pripravcima nakon što oni demonstriraju njihovu učinkovitost. Broj pripravaka koje će proizvoditi, naglasio je Merćep, uvelike ovise i o tome koliku će potporu dobiti od ključnih dionika zdravstvenog sustava:

„Mi možemo pretpostavljati iznos troška proizvodnje, ali imamo dogovor da cjelokupni proces validacije proizvodnje i same proizvodnje prvih pet CAR-T pripravaka za liječenje pacijenata, svi mi sudionici iz Zaklade i Laboratorija obavimo bez naknade troškova radi drugih zavisnih troškova. U ovom periodu pokrili bi se samo izravni materijalni troškovi koje procjenjujemo na dvadesetak tisuća eura. Uz to ćemo pažljivo voditi evidenciju o drugim troškovima da bismo znali stvarni trošak proizvodnje. U svakom slučaju, on neće biti veći od troškova u drugim neprofitnim organizacijama u Europi. Ključno je da osiguramo održivost projekta i mogućnost uvođenja dodatnih CAR-T pripravaka te drugih oblika staničnog liječenja tumora kao što su tumor infiltrirajući limfociti, tumorska cjepiva i onkolitički virusi. Pritom ćemo surađivati sa svim stručnjacima iz zemlje i inozemstva koji su voljni predano raditi na uvođenju i unaprjeđenju liječenja tumora staničnim pripravcima.“

Kad je riječ o izlječenju, Merćep je pojasnio da se postotak dugotrajne remisije i mogućeg izlječenja temelji na rezultatima liječenja CAR-T terapijama koje ciljaju dva tumorska biljega (CD19 i CD20). U provedenoj kliničkoj studiji pokazano je da je kod više od 90 posto pacijenata postignut potpuni nestanak bolesti, uz vrlo nizak postotak relapsa. Ti rezultati potvrđeni su i meta-analizama različitih studija.

„Daljnji napredak u CAR-T terapiji uključuje uvođenje trećeg biljega (CD22), koji se već pokazao učinkovitim u liječenju pacijenata kod kojih je došlo do ponovne pojave bolesti nakon primjene CD19-specifičnog CAR-T pripravka. Na temelju dosadašnjih podataka razumno je očekivati da bi CAR-T terapije koje istovremeno ciljaju tri biljega, mogle postići još bolje rezultate. Međutim, točan postotak bolesnika u dugotrajnoj remisiji ili izliječenih može se potvrditi jedino provođenjem planiranih kliničkih ispitivanja. Što se tiče troškova terapije, očekujemo da će oni biti manji od trenutačnih troškova standardnog liječenja B-staničnih leukemija i limfoma. Ta ekonomska održivost pokazala se i u drugim zemljama kao što su Španjolska, Brazil te uskoro i Slovenija, koje su omogućile pristup CAR-T terapijama kroz sustav javnog zdravstva. Stoga je jasno da bi i hrvatski zdravstveni sustav trebao i mogao pokriti troškove ove terapije, posebno s obzirom na njenu visoku učinkovitost i potencijal za dugotrajno izlječenje pacijenata. Naš cilj je osigurati da svi pacijenti dobiju svoj personalizirani CAR-T pripravak u najkraćem mogućem roku – od šest do sedam dana – uz minimalne troškove. Time bismo omogućili bržu, učinkovitiju i dugoročno isplativiju terapiju, koja može značajno poboljšati ishode liječenja i smanjiti ukupno financijsko opterećenje zdravstvenog sustava“, zaključio je Merćep.

Nacional je razgovarao i s profesorom Igorom Aurerom sa Zavoda za hematologiju Klinike za unutarnje bolesti KBC-a Zagreb, gdje se inače provodi liječenje CAR-T terapijom koja se dobije iz drugih zemalja, koji je rekao:

„Nadam se da ćemo uspjeti prikupiti milijun eura, no to je velik pothvat i to ne toliko iz znanstvenih ili stručnih koliko iz administrativnih i zakonskih razloga. Vlastita proizvodnja CAR-T stanica omogućila bi brže dobivanje pripravka i liječenje većeg broja bolesnika. Prvo zato što bi se značajno skratilo čekanje na pripravak, sa sadašnjih pet na dva tjedna i manje, pa bi manje bolesnika ostalo bez mogućnosti liječenja zbog brze progresije tumora. Drugo, zato što velike farmaceutske tvrtke, koje drže monopol u proizvodnji CAR-T stanica odobrenih od EMA-e, ne mogu proizvesti dovoljno pripravaka da zadovolje potrebe velikih zemalja. Stoga nisu zainteresirane da ih učine dostupnima bolesnicima u malim i ne odveć bogatim zemljama pa nisu ni pokušale svoje pripravke staviti na listu HZZO-a i omogućiti liječenje naših bolesnika. Naposljetku, može se očekivati da će naše CAR-T stanice biti jeftinije od komercijalnih što bi omogućilo da se isti broj bolesnika liječi za manje novca.“

Doktor Boro Dropulić iz Sjedinjenih Američkih Država, govornik na konferenciji. FOTO: Privatna arhiva

Kako kaže Aurer, u Hrvatskoj su trenutačno dostupne samo CAR-T stanice koje proizvodi jedna velika farmaceutska tvrtka, i to za tri vrste bolesnika: mlađe od 20 godina s B-akutnom limfoblastičnom leukemijom koja nije povoljno odgovorila na uobičajenu terapiju te odrasle bolesnike s B-velikostaničnim limfomom ili folikularnim limfomom koji imaju aktivnu bolest nakon najmanje dvije linije liječenja.

„Terapija se provodi tako da se bolesniku u našoj ustanovi iz krvi uzmu T limfociti, koji se onda šalju proizvođaču. Proizvođač u njih ugradi gen koji im omogućuje da prepoznaju i, nadajmo se, unište tumorske stanice. Nakon što takve stanice umnoži, vraća ih nama. Po našem iskustvu, vrijeme od slanja T limfocita do dobivanja gotovog pripravka u prosjeku je pet tjedana i za to vrijeme obično je bolesniku potrebno davati neku drugu terapiju kako mu tumor ne bi previše narastao. Ponekad u tome, nažalost, ne uspijemo pa ti bolesnici brzo umru od svoje bolesti. Kada CAR-T stanice stignu u naš centar, dajemo bolesniku kemoterapiju i nakon toga mu intravenskom infuzijom ubrizgamo CAR-T stanice. Budući da one mogu izazvati po život opasne komplikacije, bolesnika u bolnici vrlo pažljivo pratimo najmanje deset dana i liječimo komplikacije ako se pojave. Ako je sve prošlo u redu, bolesnika nakon toga otpuštamo iz bolnice, pažljivo pratimo još mjesec i pol do dva mjeseca, liječimo komplikacije, koje su prilično česte, i nadamo se da će CAR-T stanice uspješno ubiti tumor. Do sada smo godišnje liječili od deset do 12 bolesnika. Budući da je HZZO nedavno proširio indikaciju na folikularni limfom, vjerojatno će taj broj narasti na 12 do 14 godišnje“, rekao je Aurer.

A čovjek od kojeg je krenula ova revolucionarna metoda liječenja djece i odraslih pacijenata s B staničnim leukemijama i limfomima koji su razvili rezistenciju na druge oblike liječenja, jest doktor Boro Dropulić, osnivač neprofitne organizacije Caring Cross iz Sjedinjenih Američkih Država. On će, kao i Igor Aurer, biti govornik na spomenutoj konferenciji. Mladen Merćep i Dropulić kolege su od vremena kada su obojica bili postdoktorandi na Nacionalnom institutu za zdravlje u Bethesdi, u američkoj saveznoj državi Maryland. Ključna tema Dropulićeva predavanja na konferenciji bit će poboljšanje pristupačnosti i dostupnosti tih terapija koje spašavaju živote.

„U SAD-u i Europi CAR-T stanična terapija stoji više od 350.000 dolara po tretmanu, što ograničava broj pacijenata koji je mogu primiti. U SAD-u samo 25 posto pacijenata koji ispunjavaju uvjete prima terapije CAR-T stanicama. U zemljama s niskim i srednjim dohotkom taj je broj manji od jedan posto. U Caring Crossu razvili smo proizvodne procese i terapije za određene bolesti koje smanjuju troškove pet do deset puta. Također, surađujemo izravno s bolnicama kako bi se te terapije mogle proizvesti u blizini mjesta gdje pacijenti primaju skrb. Lokalna proizvodnja terapija CAR-T stanicama povećava učinkovitost isporuke ovih proizvoda specifičnih za pacijenta i smanjuje logističke troškove. Također ću razgovarati o našem radu u Brazilu i drugim zemljama na prijenosu tehnologije za proizvodnju CAR-T stanica i njihovih komponenti, primjerice, lentivirusnih vektora. Ovaj prijenos tehnologije osnažuje sustave javnog zdravstva da proizvode ove proizvode lokalno, koristeći njihovu kvalificiranu, ali jeftiniju radnu snagu za daljnje smanjenje troškova“, rekao je Boro Dropulić.

Pojasnio je da je dugoročni cilj smanjiti vrijeme procesa sa sadašnjih 12 do 14 na samo jedan dan. Skraćivanjem vremena proizvodnje CAR-T stanica, smanjuju se troškovi rada, jedan od najznačajnijih troškova:

„Skraćivanje vremena također značajno smanjuje količinu potrebnih materijala. Također smo pojednostavili proces. Lokalna proizvodnja terapija u bolnicama smanjuje logističke troškove i koristi pacijentima poboljšanjem rasporeda i smanjenjem vremena čekanja. Trenutačno pacijenti moraju čekati nekoliko tjedana da dobiju terapije iz udaljenog, središnjeg komercijalnog proizvodnog pogona. Stoga je pravodobna lokalna proizvodnja ovih terapija u bolnicama ključna za pacijente, posebno one s uznapredovalom, agresivnom bolešću.“

Ove terapije, smatra Dropulić, trebale bi biti dostupne svim pacijentima kojima su potrebne, a ne ograničene na nekolicinu privilegiranih koji si ih mogu priuštiti. Stoga je osnovao Caring Cross kako bi se pozabavio tim kritičnim pitanjem pristupa naprednim terapijama, poput terapije CAR-T stanicama, za sve pacijente kojima su potrebne bez obzira na njihove okolnosti.

„Naš opći cilj je stvoriti ekosustav zaklada, tvrtki, bolnica, organizacija povezanih s vladom i drugih koji rade zajedno na stvaranju održivog modela kako bi pacijenti mogli dobiti pravovremeni pristup tim terapijama po pristupačnoj cijeni. Osjećamo se blagoslovljeno što smo mogli surađivati s pacijentima i drugim istomišljenicima i organizacijama kako bismo pomogli u poboljšanju zdravstvenih ishoda za ozbiljne bolesti kao što su leukemija i limfom. Budući da bolest nema granica, može dotaknuti svakoga“, zaključio je Boro Dropulić.